Выдели ключевые моменты: Альтернативный сплайсинг транскрипта гена SNCA приводит к образованию четырех изоформ белка; однако их роль в физиологических и патологических состояниях недостаточно выяснена [24].

Рис. 1 рисунок 1 Характеристики трех областей в α-синуклеине. α-syn, альфа-синуклеин; NAC, неамилоидно-бета-компонент

Изображение в натуральную величину α-синуклеин, считающийся внутренне неупорядоченным белком, может оставаться в изначально развернутом белке. Очищенный рекомбинантный α-синуклеин существует в виде некомпактной смеси конформеров с небольшой вторичной структурой [25]. Интересно, что α-syn стабилизируется путем формирования вторичной структуры в виде альфа-спирали, когда N-концевой домен связан с липидной мембраной [23, 26]. Α-спиральная вторичная структура α-syn возвращалась к своей развернутой конформации при диссоциации от мембраны [27]. Однако очищенный нативный α-синуклеин из эритроцитов человека существует в форме тетрамера с α-спиральной структурой, который может противостоять самоагрегации в протофибриллы / фибриллярные конформации [28]. Кроме того, стабильное мультимерное состояние α-syn формируется в отсутствие липидной мембраны в неденатурирующих условиях при электронной микрофотографии или исследованиях ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [29]. Однако исследование показало, что идентифицированный α-синуклеин в мозге мыши имел развернутую мономерную структуру, которая была склонна к агрегации [30]. В обзоре было высказано предположение, что α-syn может существовать в мономерной структуре переходного состояния в цитоплазме и мультимеризоваться посредством взаимодействия с мембраной до тех пор, пока он не возобновит свои физиологические функции в клетке [31]. Данные о спиральном тетрамере α-syn остаются ограниченными, и необходимо провести дальнейшие биохимические исследования, чтобы полностью понять физиологические и патофизиологические конформации α-syn в клетках. Методом криоэлектронной микроскопии (cryo-EM) получено изображение α-syn в состоянии фибрилл с высоким разрешением. С полноразмерным рекомбинантным человеческим α-syn крио-ЭМ при негативном окрашивании показал спиральные реконструкции, содержащие две полиморфные фибриллы, т.е. стержень и извилину [32], поддерживающие α-syn фибриллы разной длины, извлеченные из ткани мозга пациентов с БП или множественной системной атрофией (MSA) [33, 34]. По сравнению с α-синуклеиновыми фибриллами, полученными из конечного продукта реакции циклической амплификации с неправильным свертыванием белка, метода амплификации агрегатов α-синуклеина, у пациентов с MSA было выявлено в среднем меньшее расстояние скручивания α-синуклеиновых фибрилл, чем у пациентов с PD [35]. Полученные из мозга α-синуклеиновые фибриллы у пациентов с ДЛБ показали менее скрученные и более тонкие структуры, чем у пациентов с MSA [36]. Кроме того, Peng et al. продемонстрировали различную активность посева штаммов α-синуклеиновых фибрилл в мозге при различных синуклеинопатиях [37]. Дополнительные передовые технологии позволили бы нам продемонстрировать, что структура фибрилл α-syn может быть специфичной для заболевания, что могло бы помочь понять важность структурной гетерогенности α-syn для понимания патогенности заболевания.